投递人 itwriter 发布于 2018-07-10 15:15 原文链接 « »

  很多粉丝这几天一直让我们写《我不是药神》,我们很为难,真的,因为这部片子的方向……

  研究过陆勇案的人都应该知道,这个问题的症结在哪里。我没看过电影,问了几个看过电影的粉丝,基本验证了我的想法:该拍的根本没有拍出来!

  这也是我们当初很疑惑的一个问题,这种题材怎么可能拍成电影?果然,剧本做了超大幅度的修改整个走向都变了,很多人都感觉药厂变成了坏人,呵呵

  具体我们不去讨论,过于敏感,否则我们早就写了。

  既然粉丝都要求,我们总该写点大家不知道的事情。其实,这个事情中精彩的远远不止故事本身,光电影中的这个药:格列卫

  这个药的诞生故事就足以单独出一个剧本拍成一个电影了!真的,不乱说,大家认为这个药大概是怎么产生的?几个专家?穿着白大褂?在实验室里一通忙碌?然后这个药就研发出来了?

  大家是不是这个概念?但是我告诉大家,完全错了!

  格列卫的诞生堪称是传奇,非常的感人。一个药的诞生,我们必须了解这个药治疗的疾病。

  大家看过电影或者通过介绍都知道了,格列卫是治疗慢性粒细胞白血病的神药!但是这个病没多少人了解!

  囡囡写文永远不写科学大道理,科学界人士请勿认真抬杠。

  我们都知道我们自身有白细胞,帮助我们防御疾病,相当于我们的御林军。但是这个御林军本身出了问题怎么办?御林军本身非但起不到作用,还乱打一气,把我们身体的很多功能搞坏,诸如造血等...这个就是慢性粒细胞白血病。

  但是我们之前根本搞不清这个到底是什么情况?

  先和囡囡回到 130 年前,是的,130 年前

  1889 年,刚刚过完 1888 年的最后一天,一位外科医生完成了一篇他的论文。第一次把对癌症的研究提高到了分子水平上,对癌症的扩散做了研究。提出血液是癌细胞资深传播的土壤,即种子和土壤假说,Seed and soil hypothesis

  感受下 130 年的论文,这在当时绝对是重磅炸弹

  要知道,那个时代大家对癌症的认识还停留在病毒和细菌上,认为肿瘤和癌症肯定是某些类似病毒和细菌的癌细胞引起的。而这位老先生一挥手,对当时的主流社会说你们的研究方向错了。癌症应该从我们自身入手,最经典的一句话:“你的腿上永远不会生长出乳腺癌”。

  让我们来认识下这位伟大的老先生:斯蒂芬派吉特 Stephen Paget

  气质优雅,品位独特,一看就是正面人物。

  而这个学说被当时的主流社会唾弃,为什么呢?他认为是我们的组织器官本身影响了癌症的发生。主流社会是一种什么理论?认为所有的癌细胞天生就是一种或者几种,只不过到了肺,变异转变成了肺癌,到了乳腺,变异转变成了乳腺癌...跟我们自己的细胞组织本身关系不大,这种思路非常容易理解。

  如果拍电影,老先生是正面,那么反面人物下面就来了!各种质疑和反对中最有名气的就是 James Ewin,长这样的,按照我们的理解这种长相基本就是反派了

  哈哈,开个玩笑

  其实这个“反派”本身实力不凡,也是一个专家。有一种癌症尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)就是以他的名字命名的。他认为癌症研究本身组织细胞是错的,被动主动搞错了,甚至说老先生完全搞反了,我们还是研究下那些到处走的癌细胞吧。

  后来将近 100 年后,1980 年 Ian Hart 和 Isaiah Fidler 的老鼠实验证明,老先生的说法是对的!百年理论得到证明啊!

  多么精彩的一场百年对决!人类科学的碰撞!如果老先生泉下有知,一定非常的欣慰

  我们可以充分想象,如果后来世界按照这位“反派”的理论发展,那么格列卫就不会出现了。

  当时老先生的理论影响了一个人:大卫保罗冯汉塞曼 David Paul von Hansemann,德国病理学家。因为老先生提到了自身组织细胞,他觉得很有道理,简直是醍醐灌顶啊!

  在老先生理论的基础上首次把癌症放到了遗传学的角度研究,第一次打开了全新的大门!精彩!

  不仅打开了格列卫的大门,更打开了癌症研究的新纪元,就是从遗传学细胞分裂中染色质去研究癌症的病因!

  让我们向这位白胡子爷爷致以崇高的敬意,他打开了癌症遗传学细胞分裂染色体的大门。那么接下来这位海胆美食家就进一步奠定了格列卫的理论基础:西奥多·勃法瑞(Theodor Boveri),德国生物学家。

  这个形象看上去非常的正气,但是他的想象力却非常疯狂。为什么叫他海胆美食家呢,因为据说他不仅爱吃海胆,更是从海胆中获得了细胞分裂的很多研究成果

  就是他,首次提出了一个惊世骇俗的观点:癌症肿瘤根本就是自身细胞分裂造成的!可能坏就坏在某一个细胞的染色体产生了问题!为什么产生问题,他的判断有两个

  1、先天的,你爸爸,你爷爷身上的这个细胞有问题,你身上的这个细胞也也有问题

  2、后天的,环境和辐射让本来正常的细胞染色体产生了变异

  染色体产生问题后如何?不可控制的疯狂生长,最终导致了癌症的产生,甚至癌症的遗传。

  这是一个多么可怕的理论!疯狂的科学家,疯狂的理论!精彩无比!这个和大家现在对于癌症的理解是不是完全吻合?而西奥多提出这个理论是在 1902 年!116 年前!但是当时的技术限制,对于染色体的研究太缺乏了。海胆美食家没法证明他的理论!

  染色体的研究不到位,根本没法从实际上去论证啊,甚至那个时候连人类有几对染色体都不知道。

  一直到 1921 年,染色体“压片法”的发现出现了转机,1923 年,一位叫佩因特的美国细胞遗传学家发布论文:用压片法证明人类有 48 条染色体。

  你是不是在问囡囡,为什么没有这个科学家的照片:

  我问你,人有几条染色体?这是一个常识吧?答案是 23 对共 46 条,那么他的论文正确吗?显然是错的。但是这个结果在当时的学界却无人反对,一直维持了 32 年之久!

  32 年里全世界都认为人有 48 条染色体,一直到 1956 年,囡囡很骄傲的介绍一位华人科学家:

  蒋有兴不惧权威,认为这个美国的传奇遗传学家的观点是错误的。他当时甚至很多时间都不在研究上,二战期间还被关在集中营 3 年多,但是他始终没有放弃对细胞遗传学的研究。

  在 1956 年 1 月,隆重发表论文,推翻美国权威的说法,定出人类有 46 条染色体。开创了人类细胞遗传学的历史啊!

  其实之前也有人观察到 46,但是惧怕权威。没有科学精神,他们以为自己是错的。蒋有兴不仅把染色体重新纠正更向全世界展示了对权威的挑战,旧社会挑战权威?太精彩了!囡囡可以脑补出很多剧情......

  科学如果没有质疑怎么会发展?对白血病的研究如果没有质疑怎么会有格列卫的出现?就在这个时候,对格列卫治疗白血病研究的最重要的大神出现了,他叫 Peter Nowell,彼得·诺威尔!

  美国人,宾夕法尼亚州费城,是费城的骄傲,他本身是一个非常喜欢和人讨论的人。特别喜欢和年轻的研究员和科学家讨论。

  在宾夕法尼亚大学,他的实验室门是从来不关的,主攻方向是白血病和淋巴瘤。别看他上图指着染色体在教学生,其实他原来根本不懂这个的,主要研究病理学和医学。而且当时的社会也根本不认为白血病和染色体会有关联,那时是 1956 年,距离海胆美食家的理论已经过去 50 多年。这方面却依然没什么进步,然后精彩的来了!

  那天他照例完成对慢性粒细胞白血病样本的观察,准备下班清洗载玻

  这个时候他可能比较累,犯了一个错误。按理说,清洗载玻片是需要专门的溶剂的,但是他忘记了,随手拿到自来水龙头下冲了冲

  洗到一半发觉不对,原来自己不是在洗手啊?这下完了,唉,洗都洗了,看看洗成什么样子了吧。他随手把载玻片重新放回了显微镜下

(年轻的诺威尔也是一位型男)

  此时却赫然发现原来样本的染色体有了巨大的变化!他傻了,怎么都想不到自来水中的杂质会引起染色体扩张?因为在此之前大家都认为染色体是不会变化的,他觉得事情有了质的转变,开始把注意力放到染色体的研究上,谁都不会想到,自来水会改变人类治疗白血病的进程。

  1960 年,他采用当时先进的秋水仙碱溶液染色体制备技术,成功的在 2 名慢白病人身上发现了同一种染色体变异。就是下图的 22 号染色体

  这 22 号明显长短有问题,会不会就是这个玩意造成慢白的?他马上对其他 5 名患者进行检测,发现了一模一样的变异!他最终得出结论:慢白很有可能是通过遗传变异引发的。而且极有可能是单个变异细胞发展而来的,50 多年后,疯狂海胆美食家的理论得到了验证!

  全世界疯狂了,首次有人找出了可能的病因!把慢性白血病的治疗拉到了一个实际可操作的新纪元!

  为了纪念这一发现,人们把这一发现命名为“费城染色体”!

  一座城市因为一个遗传学发现闻名!

  电影都拍不出的精彩啊!

  但是受制于当时染色体技术的发展,他只能发现 22 号有问题,但是找不出产生问题的原因。1960 年后整整过去了 10 年时间,到了 1970 年,一位伟大的老太太踩在他的肩膀上找出了原因   

  她叫 Janet Davison Rowley,珍妮特·罗丽。这位老太太可不得了,本身的经历都能拍一部电影。别的不说,她在遗传学方面的杰出成就获得了美国最高级别的总统自由勋章。老太太还不要,说我又不稀罕这些玩意。颁奖那天我还有课,我要给学生们讲课的,去他的什么奖!

  周围的人苦口婆心的劝她,哎哟,老太太啊。总统给你亲自颁奖啊,给个面子啦,讲了半天老太太才勉为其难的同意了。2009 年,奥巴马亲自颁奖,感觉一下老太太的气质

  她在他研究的基础上对 22 号染色体苦苦追踪,改进了当时最先进的奎纳克林荧光法和吉姆萨染色法。最后发现了 22 号染色体变异的原因竟然和 9 号染色体有关,看到没有,9 号断裂的部分,22 号短缺的部分   

  也就是说 9 号染色体断裂导致长臂位移造成 22 号变异。而 22 号的变异导致了慢白的产生。

  1973 年,她提出了两个空前绝后的思路:

  1、一条染色体断裂并与另一条染色体连接

  2、两条染色体在两条染色体断裂时交换材料

  根据这个理论,她还发现了其他白血病的可能成因。慢白是 9 号和 22 号,急性髓性白血病是 8 号和 21 号搞事,早幼粒细胞白血病是 15 号和 17 号有问题,这一发现太伟大了,很多人甚至称呼她为白血病之母。

  全美国都在为她欢呼,史无前例的发现!

  毕竟技术有限,虽然她把问题进一步的缩小范围。但是始终找不到这几条染色体发生问题的原因,然后全世界继续苦等了 10 年,一直到了 1983 年,这位白胡子的老爷子站在老太太的肩膀上有了重大发现

  他叫 Gerard Grosveld,杰拉德·格罗斯维尔德,荷兰遗传学家,他在老太太的基础上对 9 号和 22 号之间的断裂重点研究。发现 9 号的c-abl 癌症基因竟然转移到了 22 号上?然后又在 22 号上发现了断裂点族聚区 bcr,好死不死的,这个c-abl+bcr 结合成了 bcr-abl

  费城染色体形成的原因找到了!全世界又轰动了,终于找到了形成的过程

  但是是什么促使这个过程形成的呢?又过了 4 年,这位黑胡子大叔站在白胡子老爷子的肩膀上有了重大发现

  他叫 David Baltimore,大卫·巴蒂摩尔。1987 年,他把那个致病的 bcr-abl 具体化,研究出了是一种大小为 210kd 的蛋白,站在他的肩膀上,他的同事!另一位微笑大叔在 1990 年做了重要的实验

  他叫 George Daley,乔治·戴利,他把这个蛋白打到小白鼠身上,小白鼠竟然也出现了白血病!他们最终证实,这个该死的 bcr-abl 蛋白其实是一种酪氨酸激酶的活化形式!

  这种该死的突变蛋白一直不断的在给细胞乱发信号,就好像一个发疯的战场指挥在给士兵乱发指令胡乱开枪,最终引发了一系列的癌症,至此,真相大白!

  从 1960 年型男发现 22 号有问题,到 1990 年最终确认是酪氨酸激酶在搞事。整整 30 年啊!慢性粒细胞白血病的病因终于确定了!全世界再次轰动起来!

  大家可能没什么感觉,觉得好像很简单?就是一个酪氨酸激酶而已?给大家看个图,

  一个细胞受体的激活反应,头晕了吧?眼花缭乱了吧?涉及到多少种物质?哪怕是玩大家来找茬都很难找到具体的激酶吧?而且这只是其中的一种而已。可以想象最终把这个激酶确定下来是多么的困难!

  病因确定了,剩下就是研究药物了。目标明确,就是这该死的发疯突变蛋白搞事。把这个突变蛋白抑制下来是当务之急。

  这个事情非常困难,因为人体内激酶非常多种。大多类型相似,且在此之前根本就没什么机构去研究激酶。因为没人想得到激酶和癌症也有关系,且激酶大多类似,想通过一种药物单单搞掉某种激酶难如登天。

  这个时候,格列卫五虎大将之一登场了!

  他叫 Brian J. Druker,布莱恩·德鲁克,他通过长期研究发现虽然激酶彼此类似。打死一个的结果可能打死一大片,那么人体本身就完蛋了。但是不同激酶之间的 ATP 结合口袋状态不一样,具体的科学术语太复杂,我们可以简单理解为激酶的合成容器。

  这个容器是不一样的,有区别。就好像我们吃饭用饭碗,喝汤用汤碗的道理一样的。破坏容器是不是就能干掉这个该死的突变蛋白呢?好!我们就这么干!

  格列卫五虎将之二的阿历克斯·迈特(Alex Matter)登场了:

  他当时是奇巴嘉吉(Ciba‑Geigy)公司【现在属于诺华制药集团】的负责人。他认为德鲁克的理论是正确的,但是当时激酶的研究完全没有市场,不赚钱。他力排众议,支持了德鲁克的研究,同时拉来了格列卫五虎将之三的尼克·莱豋 Nick Lydon

  这个莱豋也是苦力的干活,无休止的合成了数百个小分子结构。而一开始提到的德鲁克就负责检测看看哪个管用。

  囡囡用岳云鹏的一段相声解释下这个过程

  可以看出,研究过程非常的艰苦。一次又一次的失败,最困难的是什么?要知道,慢白的病人毕竟还是少数。10 万人里面才有1、2 个慢白病人,少数代表着市场并不大,几乎没有公司愿意投入!这个肯定亏本啊,但是他们坚持下来了!这个时候,另外两位科学家也被他们的事迹感动,加入了这个当时完全不赚钱的研究队伍。格列卫五虎将之四,齐默曼博士 Juerg Zimmerman

  他最终合成了激酶抑制剂,五虎将最后一位,伊丽莎白·巴格登博士 Elisabeth Buchdunger 完成了抑制剂的初筛工作!

  五虎将到齐!大战一触即发!

  齐默曼在 1992 年一次实验中发现了编号为 STI751 的抑制剂成功干掉了突变蛋白,同时对其他细胞不影响。对!这个 STI751 就是后来的格列卫!终于,取得了重大突破!

  但是由于慢白人数较少,临床试验非常困难,只能在个别病人之间进行。但是效果非常好!完爆其他药物!一般来说试验药物有 20% 的疗效就很牛了,而格列卫的疗效是 100%!简直奇迹!

  不过大家都不知道人体到底应该多少剂量,如果剂量不对很有可能救人变成杀人!没人敢来参加试验

  这个时候,一个苏珊大妈挺身而出:

  这个可不是达人秀那个唱歌的苏珊大妈,苏珊·麦克拉马拉 Suzan Mcnamara 从病友得知消息之后,在全世界发起倡议,号召大家都来参加试验,不要怕死!

  这个事情非常感人,因为当时其实慢白是有药物治疗的,叫羟基脲和干扰素联合疗法。但是疗效很差,脱发、疲劳、抑郁、骨瘦如柴,非常痛苦...

  她首当其中,鼓励科学家在她身上测试不同的剂量,科学家手都抖了,说这个太危险了,万一剂量过大你会死的。

  因为之前的毒理学测试中 STI751 显示的确有毒性,600mg 剂量的 STI751 能够引起狗的肝衰竭。她坚定的说如果我的死能为其他患者带来生命,那我的死就算是有价值了!科学家们都哭了!

  她还募集了 4000 多名患者的签名,1999 年写信给诺华的 CEO 魏思乐要求扩大生产!其实本来诺华不大看好这个项目!因为受众面实在太小,利润实在太小,亏本的机会太大,还不如生产感冒药片,但是他被苏珊的事情感动了,站在办公室很久很久!

  最后下定决心,去你的利润吧!我不赚钱也要把这个事情搞下去!他说服了董事会,加大了 STI751 制剂的产量。

  大面积的测试开始了!2000 年一位叫 lopossa 的病人的事情也同样让人感动,她的白血球指数超过了 20 万。几乎已经无药可治了!她毅然在家人的搀扶下参加了测试!对科学家们说,来吧,就让我的死带来更多人的生!不要担心,我自己的墓碑我都准备好了,科学家们一边哭一边为她准备制剂。

  三周后,服用 STI751 的她脾脏恢复正常,最终她从死神手中逃了出来!甚至还在当初自己为自己准备的空墓碑旁拍了照片

  董事会也被感动了,在全球开始测试。2001 年第 43 届美国血液年会上关于这个药的论文达到了 110 篇,堪称药物历史上的奇迹!

  而这个时候更给力的是美国药物审批机构 FDA

  这个药实在是太有效了,FDA 破例给这个药组织专人不眠不休的进行审批。广泛大面积的测试后,诺华提交了报告。“为了全世界白血病人的生命,请求快速批准伊马替尼!”

  STI751 从此有了一个响亮的名字:伊马替尼!仅仅过了 10 周!3 个月都不到,2 期临床测试后 FDA 就火速破纪录的批准了这个药物。最终上市后的商品名:格列卫!

  2001 年 5 月 10 日格列卫就此诞生!   

  这小小的毫不起眼药片,活生生把白血病人的 5 年存活率从原来的不到 30%,一下子提高到将近 90%!

  且 5 年后几乎接近 100% 的病人获得了血液缓解,格列卫被时代周刊甚至称为“癌症的银色子弹”。大家都知道银色子弹射杀的是狼人,狼人代表着恶毒和无法消灭,格列卫的地位可见一斑!

  几乎等于挽救了全球慢白病人的生命!现在已经被世界卫生组织列为基本药物标准清单。

(3 期疗效完爆以前的标准疗法)

  这个药不仅仅救命,更是掀开了癌症靶向药物治疗的全新历史!从 1960 年费城染色体开始算到美国 FDA 批准,整整 41 年时间才研发出了治疗慢白的药物,如果算上 1889 年开始的癌症基础理论,整整过了将近 130 年才治疗了慢性白血病!

  130 年中,多少科学家为它呕心沥血,很多人甚至一直到去世都没能看到这个药物的诞生!

  一个药物的研发经历那么多年是我们无法想象的,那么多科学家的坚守,那么多患者的奉献才有了现在的药物。那么多做基础研究的科研工作者的努力才让人们逐渐摆脱死神的束缚。请让我们向这些伟大的人们致以崇高的敬意的敬意!

  请稍等……

  囡囡的文向来不是那么简单结束的

  格列卫的发明距今已经十几年,而科学家们并没有停止继续研发的脚步!格列卫在十几年后出现了一定的耐药性,百时美施贵宝相继研制了替代格列卫的达沙替尼片!

  诺华自己也研制出了替代格列卫的达希纳!

  更多的抗癌新药还在研制中!可以看到,在我们不知道的角落,科学从未停止脚步!不管多么困难,多么痛苦!

  感谢这些科学家孜孜不倦的研究,感谢科研工作者数十年的坚持!人类与病魔的斗争史也是一部科学的奋斗史!

  加油吧!全人类!

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